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余科达教授:老板,请给我来两斤水果!——乳腺癌基因检测选择之惑

来源:余科达教授 若初健康 2022-08-04

乳腺癌基因检测的类别:
第一类,检测“是哪一类乳腺癌?”
第二类,检测“为什么会得乳腺癌?”
第三类,检测“怎么来治疗乳腺癌?”
 

很多患者知道“基因检测”,却说不出到底为什么要做基因检测,做哪种基因检测。WSf帝国网站管理系统

柏拉图说人生的三个终极问题:我是谁?我从哪里来?我要到哪里去?WSf帝国网站管理系统

乳腺诊治领域,也有三个终极灵魂拷问:WSf帝国网站管理系统

  • 到底是哪一类乳腺癌?WSf帝国网站管理系统

  • 为什么会得乳腺癌?WSf帝国网站管理系统

  • 怎么来治疗乳腺癌?WSf帝国网站管理系统

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按照这三个问题,在精准医学时代,衍生出具有不同功能和目的的三大类基因检测工具:WSf帝国网站管理系统

第一类,检测“是哪一类乳腺癌?”

这一类工具,解决乳腺癌的分型问题。乳腺癌是一个高度异质性的疾病,即使临床分期和病理级别完全相同,患者对治疗的反应和预后也是不同的。WSf帝国网站管理系统

当前,医生一方面根据肿瘤的临床病理特点(如大小、分级和淋巴结转移等)选择治疗决策,判断预后;同时,利用高通量数据,开发了多基因工具,对乳腺癌进行分型。WSf帝国网站管理系统

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2000年左右,美国医学科学家通过全基因表达谱,把浸润性乳腺癌(主要是浸润性导管癌)分成5个独立亚型:Luminal A、Luminal B、HER2过表达、基底细胞样,以及Normal-likeWSf帝国网站管理系统

每个亚型各自有独特发病率、生存率和治疗敏感性。不过,全基因表达谱同时测定了几千个基因,不管是数据分析还是现实实施,难度都非常非常高。WSf帝国网站管理系统

因此,学者建议采用免疫组织化学法(IHC)测定的分子标记作为不同亚型的区分方法,以取代全基因表达谱。WSf帝国网站管理系统

由于Normal-like亚型的争议较大,暂且按住不表;其他4个亚型都是非常重要而明确的。WSf帝国网站管理系统

临床上,采用 雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),人类表皮生长因子受体2(HER2),及Ki-67指数 这4个指标的不同组合,确立了乳腺癌简易4分类:Luminal A、Luminal B、HER2阳性、基底细胞样(近似于三阴性)。WSf帝国网站管理系统

利用4个免疫组化标记区分4亚型,有优点也有缺点:WSf帝国网站管理系统

优点

简单、方便、标准化、易于推广、接受度高。WSf帝国网站管理系统

缺点
由最初包含几千个基因的表达谱芯片确立的4个亚型,最终简化为仅由4个指标来决定,比较粗糙、不够准确。

因此,PAM50基因检测工具 应运而生。PAM50包含了50个分类裁定基因与5个对照基因:WSf帝国网站管理系统

  • 一方面,其精度高于4个指标分类;WSf帝国网站管理系统

  • 另一方面,又比动辄几千个基因的全基因表达谱更简单、易于重复和标准化。WSf帝国网站管理系统

PAM50确立的4分型,为临床医生提供了有益的参考。WSf帝国网站管理系统

当然,世界上的事情,并非总是非黑即白的,即便是同一个亚型,如Luminal B,内部也存在一定差异性,具有不同复发风险。WSf帝国网站管理系统

故PAM50基因检测进一步基于50个相关基因的表达量,测算个体化的复发风险,也就是 PAM50 ROR(Risk Of Recurrence,翻译为复发风险)工具,该工具对术后10年内复发概率做出评分,其分值为0-100,分值越高,复发风险越高WSf帝国网站管理系统

PAM50目前在国内还鲜有机构实施,原研产品在美国。WSf帝国网站管理系统

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第二类,检测“为什么会得乳腺癌?”

人为什么会得乳腺癌?有内因和外因。外因,就是生活环境、饮食习惯等一系列后天因素;内因,是与生俱来的,甚至是遗传自父母的。WSf帝国网站管理系统

基因检测,测不了后天的环境因素,但能测乳腺癌发生的易感性因素。若携带乳腺癌相关基因突变,可能造成遗传性或家族性乳腺癌的发生。WSf帝国网站管理系统

若携带BRCA1/2基因突变,可导致终生乳腺癌累积发病风险高达80%以上。携带者不仅乳腺癌发病风险高于常人,卵巢癌胰腺癌、黑色素瘤及其他癌症,甚至男性乳腺癌、前列腺癌的风险也有所增高。WSf帝国网站管理系统

我在这里强调两点:WSf帝国网站管理系统

  1. 除了BRCA1/2基因检测外,BRIP1、PALB2、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53、PTEN、ATM、CHEK2等 基因突变也可导致乳腺癌发生,因此仅仅测定BRCA1/2可能不够全面;WSf帝国网站管理系统

  2. 由于遗传易感性是与生俱来的,是一出生就从父母那里获得的。因此,我们检测基因突变时,采用外周血就能测定,不需要用到肿瘤标本。或者说,突变状态是终生不变的,检测的时候,被测试者可能还没患肿瘤呢。WSf帝国网站管理系统

知道了自己的基因突变信息,有什么用呢?

  1. 能够判断对侧乳腺发生癌的风险、保乳后复发风险,以及罹患卵巢癌、输卵管癌的风险;WSf帝国网站管理系统

  2. 可能对疾病治疗带来有益参考,例如,医生会对年轻BRCA1/2突变患者加用铂类药物或PARP抑制剂;WSf帝国网站管理系统

  3. 对下一代优生优育也有帮助,通过卵子和精子筛选,遴选健康的等位基因,让孕育的下一代宝宝不携带突变基因。即便宝宝已经出生,也能对其及早进行乳腺癌等肿瘤的监控和督查。WSf帝国网站管理系统

目前的基因检测产品有哪些呢?

  1. BRCA1/2突变检测

    优点:简单直接,特异性针对两个基因WSf帝国网站管理系统

    缺点:信息量少,价格也不便宜,性价比不高WSf帝国网站管理系统

  2. 包含BRCA1/2的易感基因群突变检测WSf帝国网站管理系统
    (一般有比较成熟的基因Panel产品)WSf帝国网站管理系统

    优点:优化性价比,包含了大多数的已知风险基因,操作标准化,稳定成熟WSf帝国网站管理系统

    缺点:对未知基因和某种少见的基因变异形式可能会漏检WSf帝国网站管理系统

  3. 全基因组检测

    优点:基因数量多,覆盖广,对未知基因有优势,性价比高WSf帝国网站管理系统

    缺点:容易检测出海量的冗余信息,需要专业解读和判断WSf帝国网站管理系统

 
 

第三类,检测“怎么来治疗乳腺癌?”WSf帝国网站管理系统

A. 通过基因检测指导化疗决策WSf帝国网站管理系统

ER阳性乳腺癌占所有乳腺癌的70%左右,此型乳腺癌患者的辅助治疗中,内分泌治疗占主导地位,而是否需要辅助化疗有时存在争议。因此,医学科学家开发了基因检测,以判断哪些患者从辅助化疗中真正获益。WSf帝国网站管理系统

目前国际上公认的指导化疗决策的两个基因检测工具是 Oncotype DX(21基因)和 MammaPrint(70基因)。WSf帝国网站管理系统

1. Oncotype DXWSf帝国网站管理系统

即21基因检测,是由美国开发的,21基因中有16个肿瘤相关基因和5个参考基因。WSf帝国网站管理系统

21基因检测多针对 ER阳性、HER2阴性、淋巴结阴性的早期乳腺癌患者。检测会给出一个复发评分(RS),以代表肿瘤患者的复发风险。WSf帝国网站管理系统

根据RS值可分为高、中、低3组:WSf帝国网站管理系统

  • 高风险组建议化疗;WSf帝国网站管理系统

  • 中风险组一般可以豁免化疗但要具体分析;WSf帝国网站管理系统

  • 低风险组仅接受内分泌治疗而避免化疗;WSf帝国网站管理系统

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2. MammaPrintWSf帝国网站管理系统

是欧洲开发的由70个基因组成的风险预测模型。该模型对 淋巴结阴性与1-3枚淋巴结阳性的ER阳性、HER2阴性患者,均可实施。WSf帝国网站管理系统

但是,在检测之前,得先进行临床预判:WSf帝国网站管理系统

  • 低危患者,没必要检测70基因,就能免于化疗;WSf帝国网站管理系统

  • 高危患者,才进一步检测70基因。WSf帝国网站管理系统

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所以,70基因原则上是为了豁免化疗用的。WSf帝国网站管理系统

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B. 通过基因检测指导内分泌治疗时长WSf帝国网站管理系统

大多数情况下,ER阳性患者接受5年内分泌治疗就“达标”了;但是,我们依然会看到一小部分患者在5年治疗结束停药后,仍出现复发转移,提示可能某些患者延长治疗才是合理的。WSf帝国网站管理系统

那么,是哪些患者呢?单纯按照临床指标很难准确判断,研究者由此开发了一些基因检测工具,用于指导内分泌治疗时长。WSf帝国网站管理系统

1. EndoPredict(EP)WSf帝国网站管理系统

是针对于 ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者 的复发风险预测模型,检测12个和复发转移相关基因的表达水平,以计算基因决定的风险(EP部分),然后结合患者的肿瘤大小和淋巴结状况(Clin部分),最后得到综合评分(即EP Clin),能预测长达10年的复发风险,指导5年后的内分泌治疗WSf帝国网站管理系统

2. Breast Cancer Index(BCI)WSf帝国网站管理系统

主要用来预测 ER阳性、淋巴结阴性乳腺癌患者 的远期复发风险。BCI评分包括2个部分:WSf帝国网站管理系统

  • 一是2个基因 HOXB13/IL17BR 表达的比例;WSf帝国网站管理系统

  • 另一个是5个增殖相关基因的评分。它可以用来预测近期(<5年)和远期(≥5年)的复发风险,指导延长内分泌治疗。WSf帝国网站管理系统

目前,不管是EP Clin还是BCI工具,原研产品在美国,国内患者若要做这些检测,还缺乏直接的途径,需要代理机构。WSf帝国网站管理系统

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 小结 

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综上,在了解自己的需求后,患者才能准确告诉医生,自己想要哪一种基因检测。就像在说“老板,请给我两斤水果”之前,先想一想,到底是想要哪种水果呢?是橘子,苹果,还是香蕉……WSf帝国网站管理系统

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